Segmento Inicial del Axón y Enfermedad de Alzheimer
El correcto funcionamiento de la fisiología neuronal, y por tanto, de las funciones del sistema nervioso, depende en un alto grado de su polarización morfológica y funcional. El primer paso para la polarización morfológica de las neuronas es la formación y crecimiento de un axón para alcanzar sus dianas, seguido del desarrollo de dendritas. Las dendritas y los axones presentan una expresión diferencial de proteínas estructurales y funcionales, lo que permite una transmisión vectorial de la información entre las dendritas y la terminación axonal. Acompañando a la elongación axonal, se genera el Segmento Inicial del Axón (SIA), lugar de generación de los potenciales de acción en respuesta a las señales recibidas por la neurona. Ello es posible por la alta concentración de canales iónicos dependientes de voltaje en un espacio de unas 35 micras. Este potencial es propagado y amplificado a lo largo del axón por los nodos de Ranvier hasta llegar a la región pre-sináptica, donde se liberan los neurotransmisores. El segmento inicial del axón es de extrema importancia en la neurona, y la fisiología neuronal depende de su correcta función. En primer lugar es el lugar donde se genera el impulso nervioso, y además actúa como una barrera que diferencia el dominio somato-dendrítico y axonal controlando el tráfico de proteínas hacia el axón. Por ello su integridad es necesaria para la regeneración de axones tras una lesión. Su disfunción o la alteración de su composición está relacionada con múltiples múltiples enfermedades del sistema nervioso (p. ej: Síndrome de Angelman, Alzheimer, schizophrenia, autismo etc..), así como lesiones generadas por daño traumático en el cerebro o por isquemia. De hecho, la desaparición de proteínas específicas del SIA es previo a la detección del inicio de la muerte neuronal. Estudios recientes en varios laboratorios, entre ellos el nuestro, han mostrado que el segmento inicial del axón posee un alto grado de plasticidad, pudiendo cambiar su distancia al soma, su longitud, así como la concentración de canales iónicos. Estos cambios permiten adaptar la amplitud y número de potenciales de acción en función de la señal recibida por las neuronas en condiciones fisiológicas o patológicas. En concreto, estudios recientes de nuestro grupo han identificado la función de quinasas (GSK3), neurotransmisores (ATP) y receptores de membrana (P2X7) que modulan la concentración de canales de sodio dependientes de voltaje en el SIA, y por tanto, la excitabilidad neuronal. Ello nos ha permitido demostrar que el uso de un antagonista del receptor P2X7 protege el segmento inicial del axón frente al daño generado por isquemia cerebral.
El trabajo de fin de Master se centrará en el estudio del segmento inicial del axón en etapas tempranas del desarrollo neuronal en ratones modelos de la enfermedad de Alzheimer (APP/PS1). Datos preliminares indican alteraciones de esta estructura antes de la generación de placas de amiloide. En el estudio se enfocará en dos componentes, el daño intrínseco en la neurona, y el daño extrínseco producido por las células gliales. Mediante estudios de proteómica y genómica se han identificado genes candidatos, cuyo estudio se centrará en la recuperación de las alteraciones del segmento inicial del axón y la prevención. Los experimentos se realizarán en cultivos de neuronas y astrocitos a largo plazo (21 días), y animales transgénicos tratados farmacológicamente.